av天堂网 Angew：通过芳基噻蒽鎓盐的Catellani反馈兑现芳烃的间二甲基化反馈|烷基|官能团|中间体
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萝莉近日，德国马克斯-普朗克商议所Tobias Ritter课题组报谈了一种芳基噻蒽鎓盐（aryl thianthrenium salts）的反馈，兑现了芳烃的间位选拔性官能团化。同期，通过将位点选拔性噻蒽化（thianthrenation）与Catellani反馈相结合，合成了一系列3，5-二甲基化芳烃。此外，该反馈是对前期芳基噻蒽鎓盐参与归附ipso-烷基化的补充，并延长了使用单一芳基噻蒽鎓盐对芳烃进行后期甲基化的可能性。著作勾通DOI：10.1002/anie.202419472
（图片起原：Angew. Chem. Int. Ed.）
正文
后期甲基化是药物建树的一个要点规模，因为在候选药物中引入甲基不错莳植效率。其中，依赖于芳基噻蒽鎓盐中间体进行的后期甲基化是一种高效的战略，可平直兑现对芳烃的高位点选拔性甲基化。同期，芳基噻蒽鎓盐也可用作小分子修饰以及偶联调养的中间体。然而，芳基噻蒽鎓盐参与的调养仅限于单取代芳烃的对位官能团化，关于单取代芳烃的邻位或间位官能团化尚未有关联的商议报谈。其次，“神奇的甲基效应”是指通过添加甲基（-CH3）来增强分子的生物活性，时常会莳植效率、选拔性或代谢雄厚性（Scheme 1A）。这种高明的结构变化不错窜改分子构象，影响结合相互作用，或莳植亲脂性，使其成为药物策动和结构优化的有劲口头。药物建树中“神奇甲基效应”的意识，促使科学商议连合在后期C-H甲基化上。举例，Baran课题组（J. Am. Chem. Soc.2014， 136， 4853.）报谈了多种杂芳烃的基团C(sp2)−H甲基化反馈。此外，当存在导向基团时，不错拆伙芳烃C-H平直甲基化的区域选拔性。最近，Tobias Ritter课题组（J. Am. Chem. Soc.2021， 143， 7909; Nature2019， 567， 223.）专揽芳基噻蒽鎓盐中间体，兑现了芳烃的两步C-H甲基化反馈。尽管噻蒽化的选拔性很高，但仅完成了芳基噻蒽鎓盐的ipso取代反馈（Scheme 1B）。为了处置这一挑战，Tobias Ritter课题组试图将C-H噻蒽化与Catellani反馈结合起来。近日，德国马克斯-普朗克商议所Tobias Ritter课题组报谈了一种通过芳基噻蒽鎓盐Catellani反馈，兑现了芳烃的间位选拔性官能团化。关于单取代芳烃，反馈分两步得到3，5-二甲基芳烃（Scheme 1C）。接待下载化学加APP班师机桌面，合成化学产业资源团员劳动平台。
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率先，作家以芳基噻蒽鎓盐TT-1与MeOTs（甲基源）当作模子底物，进行了关联反馈条款的筛选（Table 1）。当以Pd(OAc)2（10 mol %）当作催化剂，P(2-fur)3（22 mol %）当作配体，甲酸钠（2.0 equiv）当作氢化物源，N8（2.0 equiv）当作配体，Cs2CO3（2.5 equiv）当作碱，TMAI（0.5 equiv）当作外部配体， 5-CF3-吡啶酮（20 mol %）当作添加剂（通过协同金属化脱质子化（CMD）促进C-H活化），在THF溶剂中70 oC反馈18 h，不错74%的收率得到双甲基化居品1。
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在得回上述最好反馈条款后，作家对底物边界进行了延长（Figure 1）。商议后果标明，该战略具有出色的官能团耐受性，如烷氧羰基（2、7、18、19和20），酰胺（13、14、15和17）、磺酰胺（8、15和16）、酰亚胺（20）、卤化物（3、4、5、9、10和18）、腈（3）、氨基甲酸酯（6）、硝基（13和16）以及环丙烷（2）和吡啶环（12和21）等官能团，均与体系兼容。值得防卫的是，通过丙磺舒15、尼好意思舒利16、cis-皮诺酸17、氟比洛芬18、酚洛芬19和L-苯丙氨酸20的繁衍物等实例，进一步阐述了该战略可用于复杂分子的后期甲基化。然而，该反馈不可耐受容易烷基化的官能团，如具有N-H键的磺酰胺。此外，当尝试甲基化起原于非诺贝特和噻奈普汀的噻蒽鎓盐时，不雅察到了一种“meta-constraint”，导致副居品中掺入了降龙脑烯N8，如21和22。
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紧接着，作家对反馈的实用性进行了商议（Scheme 2）。商议后果标明，该战略可用于其他烷基的引入，如正丁基（23b）。同期，rac-TT-23也可当作偶联底物，如丙烯酸乙酯（23f）。其次，该反馈还可用于吡丙醚（pyriproxifen）的氘标记，兑现了单独或同期进行相应芳基噻蒽鎓盐的邻位双(三氘)甲基化或原位氘化，如化合物23c-23e。
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基于DFT计较与关联文件的查阅，作家薄情了一种合理的催化轮回经过（Figure 2与Figure 3）。第一个配体交换口头在热力学上是优选的，生成的Int 2可与配位吡啶酮进行协同金属化脱质子化（CMD）口头（TS）。其次，生成的下一个雄厚中间体是Int 3，其中吡啶酮质子化且5-元金属环彻底变成。值得防卫的是，C-H活化经过莫得吡啶酮的去配化（de-coordination）。进一步的对CMD经过的商议标明，吡啶酮是一种更灵验的质子受体，促进了反馈的进行。作家以为，它可能有助于退缩因迁移插入口头后变成的物种早期归附，幸免了副居品的生成。当C-H活化发扬出更高的能障时，反馈更有可能提前隔断，这可能是由于体系的电子性质或空间位阻导致，如化合物21和22所证明的。
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回归
德国马克斯-普朗克商议所Tobias Ritter课题组报谈了一种芳基噻蒽鎓盐的Catellani反馈，兑现了芳烃的间位选拔性官能团化。同期，通过两步战略兑现了一系列芳烃的3，5-二甲基化反馈。此外，该反馈是对前期芳基噻蒽鎓盐参与归附ipso-烷基化的补充，并延长了使用芳基噻蒽鎓盐当作中间体对复杂分子进行后期官能团化的可能性。
文件笃定：
Meta-Dimethylation of Arenes via Catellani Reaction from Aryl Thianthrenium Salts.
Michał Mrozowicz， Sagnik Chatterjee， Markella Aliki Mermigki， Dimitrios Pantazis， Tobias Ritter*.
Angew. Chem. Int. Ed.2024
https://doi.org/10.1002/anie.202419472
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